Produkter

Vi har tidigare stött på regulatoriska processer där dihydrotestosteron (DHT) utövade sin hämmande effekt på paratyreoideahormonrelaterat protein (PTHrP) genrepression genom östrogenreceptorn (ER)α, men inte androgenreceptorn (AR), i bröstcancer MCF-7-celler .Här undersökte vi om sådan avvikande ligand-nukleär receptor (NR) interaktion finns i prostatacancer LNCaP-celler.Först bekräftade vi att LNCaP-celler uttryckte stora mängder AR vid försumbara nivåer av ERα/β eller progesteronreceptor.Både suppression av PTHrP och aktivering av prostataspecifika antigengener observerades efter oberoende administrering av 17β-estradiol (E2), DHT eller R5020.I överensstämmelse med uppfattningen att LNCaP AR förlorade sin ligandspecificitet på grund av en mutation (Thr-Ala877), avslöjade experiment med siRNA som riktade sig mot respektive NR att AR monopoliserade rollen som förmedlare av delad hormonberoende reglering, vilket alltid var associerat med nukleär translokation av denna mutanta AR.Mikroarrayanalys av genreglering av DHT, E2 eller R5020 visade att mer än hälften av generna nedströms om AR (Thr-Ala877) överlappade i LNCaP-cellerna.Av särskilt intresse insåg vi att AR (vildtyp [wt]) och AR (Thr-Ala877) var lika ansvariga för E2-AR-interaktionerna.Fluorescensmikroskopiexperiment visade att både EGFP-AR (wt) och EGFP-AR (Thr-Ala877) var exklusivt lokaliserade i kärnan efter E2- eller DHT-behandling.Dessutom avslöjade reporteranalyser att vissa andra cancerceller uppvisade avvikande E2-AR (wt)-signaler liknande den i LNCaP-cellerna.Vi postulerar häri närvaron av intrasslade interaktioner mellan wt AR och E2 i vissa hormonkänsliga cancerceller.