Produkter

Läkemedelsinducerad leverskada är en av huvudorsakerna till läkemedelsförslitning.Förmågan att förutsäga levereffekterna av läkemedelskandidater utifrån deras kemiska strukturer är avgörande för att hjälpa till att styra experimentella läkemedelsupptäcktsprojekt mot säkrare läkemedel.I den här studien har vi sammanställt en datauppsättning av 951 föreningar som rapporterats ge ett brett spektrum av effekter i levern hos olika arter, inklusive människor, gnagare och icke-gnagare.Levereffekterna för denna datamängd erhölls som påstående metadata, genererade från MEDLINE-abstrakt med användning av en unik kombination av lexikaliska och språkliga metoder och ontologiska regler.Vi har analyserat denna datamängd med hjälp av konventionella keminformatikmetoder och behandlat flera frågor som rör överensstämmelse mellan arter av levereffekter, kemiska bestämningsfaktorer för levereffekter hos människor och förutsägelsen om huruvida en given förening sannolikt kommer att orsaka en levereffekt hos människor.Vi fann att överensstämmelsen mellan levereffekter var relativt låg (ca 39-44%) mellan olika arter, vilket ökade möjligheten att artspecificitet kan bero på specifika egenskaper hos den kemiska strukturen.Föreningar grupperades efter deras kemiska likhet, och liknande föreningar undersöktes för den förväntade likheten av deras artberoende levereffektprofiler.I de flesta fall observerades liknande profiler för medlemmar av samma kluster, men vissa föreningar visade sig som extremvärden.Avvikelserna var föremål för fokuserad regenerering av påståenden från MEDLINE såväl som andra datakällor.I vissa fall identifierades ytterligare biologiska påståenden, som var i linje med förväntningarna baserade på föreningars kemiska likheter.Påståendena omvandlades ytterligare till binära annoteringar av underliggande kemikalier (dvs. levereffekt kontra ingen levereffekt), och binära kvantitativa struktur-aktivitetsrelationer (QSAR) modeller genererades för att förutsäga om en förening skulle förväntas ge levereffekter hos människor.Trots den uppenbara heterogeniteten hos data har modeller visat god prediktiv kraft bedömd av externa 5-faldiga korsvalideringsprocedurer.Den externa prediktiva kraften hos binära QSAR-modeller bekräftades ytterligare av deras tillämpning på föreningar som hämtades eller studerades efter att modellen utvecklats.Så vitt vi vet är detta den första studien för förutsägelse av kemisk toxicitet som tillämpade QSAR-modellering och andra kemiformatiktekniker på observationsdata som genererats med hjälp av automatiserad textutvinning med begränsad manuell kuration, vilket öppnar nya möjligheter för att generera och modellera kemisk toxikologi. data.