Produkter

Karbamoylfosfatsyntetas 1 (CPS1)-brist på grund av CPS1-mutationer är en sällsynt autosomal-recessiv ureacykelstörning som orsakar hyperammonemi som kan leda till dödsfall eller allvarlig neurologisk funktionsnedsättning.CPS1 katalyserar karbamoylfosfatbildning från ammoniak, bikarbonat och två molekyler av ATP, och kräver den allosteriska aktivatorn N-acetyl-L-glutamat.Kliniska mutationer förekommer i hela den CPS1-kodande regionen, men främst i enstaka familjer, med lite återfall.Vi karakteriserade här den enda för närvarande kända återkommande CPS1-mutationen, p.Val1013del, som hittades i elva obesläktade patienter av turkisk härkomst med användning av rekombinant His-märkt vildtyp eller mutant CPS1 uttryckt i baculovirus/insektscellsystem.Den globala CPS1-reaktionen och ATPas- och ATP-syntesens partiella reaktioner som återspeglar bikarbonat- respektive karbamatfosforyleringsstegen analyserades.Vi fann att CPS1 vildtyp och V1013del mutant visade jämförbara uttrycksnivåer och renhet men mutant CPS1 uppvisade inga signifikanta kvarvarande aktiviteter.I CPS1-strukturmodellen tillhör V1013 en mycket hydrofob β-sträng i mitten av det centrala β-arket i A-subdomänen av karbamatfosforyleringsdomänen och ligger nära den förutsagda karbamattunneln som länkar samman båda fosforyleringsställena.Haplotypstudier antydde att p.Val1013del är en grundmutation.Sammanfattningsvis inaktiverar mutationen p.V1013del CPS1 men gör inte enzymet kraftigt instabilt eller olösligt.Återkommande av denna speciella mutation hos turkiska patienter beror sannolikt på en grundeffekt, vilket är förenligt med den frekventa släktskap som observerats i den drabbade befolkningen.