Produkter

1.Early T-cell precursor leukemi (ETP-ALL) är en högrisksubtyp av human leukemi som är dåligt förstådd på molekylär nivå.Här rapporterar vi translokationer som riktar sig mot den zinkfinger E-box-bindande transkriptionsfaktorn ZEB2 som en återkommande genetisk lesion i omogen/ETP-ALL.Med hjälp av en villkorad gain-of-function musmodell, visar vi att ihållande Zeb2-uttryck initierar T-cellsleukemi.Dessutom uppvisar Zeb2-driven musleukemi vissa egenskaper hos den mänskliga omogna/ETP-ALL genuttryckssignaturen, såväl som en förbättrad leukemi-initieringspotential och aktiverade Janus kinas (JAK)/signalomvandlare och transkriptionsaktivatorer (STAT) signalering genom transkriptionell aktivering av IL7R.Denna studie avslöjar ZEB2 som en onkogen i biologin av omogna/ETP-ALL och banar väg mot prekliniska studier av nya föreningar för behandling av denna aggressiva subtyp av human T-ALL med hjälp av vår Zeb2-drivna musmodell.

2. Pluripotens, självförnyelse och differentiering är speciella egenskaper hos embryonala stamceller (ES), vilket ger värdefulla perspektiv inom regenerativ medicin.Utvecklingsprocesser kräver en finjusterad organisation, främst reglerad av de välkända JAK/STAT-, PI3K/AKT- och ERK/MAPK-vägarna.SPREDs (Sprouty-relaterade proteiner med EVH1-domän) upptäcktes som hämmare av ERK/MAPK-signalvägen, medan ingenting var känt om deras funktioner i ES-celler och under tidig differentiering hittills. Vi genererade SPRED1 och SPRED2 överuttryckande och SPRED2 knockout murin ES celler för att analysera funktionerna hos SPRED-proteiner i ES-celler och under tidig differentiering.Överuttryck av SPREDs ökar signifikant självförnyelsen och klonogeniciteten hos murina ES-celler, medan brist på SPRED2 minskar spridningen och ökar apoptos.Under tidig differentiering i embryoidkroppar främjar SPRED det pluripotenta tillståndet och hämmar differentiering varigenom mesodermal differentiering till kardiomyocyter avsevärt fördröjs och hämmas.LIF- och tillväxtfaktorstimulering avslöjade att SPREDs hämmar ERK/MAPK-aktivering i murina ES-celler.Emellertid kunde inga effekter påvisas på LIF-inducerad aktivering av JAK/STAT3- eller PI3K/AKT-signalvägen av SPRED-proteiner. Vi visar att SPRED främjar självförnyelse och hämmar mesodermal differentiering av murina ES-celler genom selektiv suppression av ERK/ MAPK-signalväg i pluripotenta celler.