Produkter

Sigma receptor 1 (σR1) är ett icke-opioid transmembranprotein som kan fungera som en molekylär chaperon vid det endoplasmatiska retikulum-mitokondriella membranet.Ligander för σR1, såsom (+)-pentazocin [(+)-PTZ], ger markant retinal neuroprotektion in vivo och in vitro.Nyligen analyserade vi näthinnefenotypen hos möss som saknar σR1 (σR1 KO) och observerade normal retinal morfologi och funktion hos unga möss (5-30 veckor) men minskade negativa scotopiska tröskelsvar (nSTR), förlust av retinal ganglioncell (RGC) och störning av synnervens axoner som överensstämmer med inre retinal dysfunktion efter 1 år.Dessa data fick oss att testa hypotesen att σR1 kan vara avgörande för att förebygga kronisk retinal stress;diabetes användes som modellen för kronisk stress. För att avgöra om σR1 krävs för (+)-PTZ neuroprotektiva effekter, exponerades primära RGCs isolerade från vildtyp (WT) och σR1 KO möss för xantin-xantinoxidas (10 µM: 2 mU/ml) för att inducera oxidativ stress i närvaro eller frånvaro av (+)-PTZ.Celldöd utvärderades genom terminal deoxinukleotidyltransferas dUTP nick end-märkning (TUNEL) analys.För att bedöma effekterna av kronisk stress på RGC-funktionen inducerades diabetes i 3-veckors C57BL/6 (WT) och σR1 KO möss, med användning av streptozotocin för att ge fyra grupper: WT icke-diabetiker (WT icke-DB), WT-diabetiker (WT-DB) ), σR1 KO icke-DB och σR1 KO-DB.Efter 12 veckors diabetes, när mössen var 15 veckor gamla, registrerades intraokulärt tryck (IOP), elektrofysiologiska tester utfördes (inklusive upptäckt av nSTR) och antalet RGC:er räknades i retinala histologiska snitt. In vitro-studier visade att (+)-PTZ kunde inte förhindra oxidativ stress-inducerad död av RGCs skördade från σR1 KO-möss men gav robust skydd mot dödsfall av RGCs skördade från WT-möss.I studierna av kronisk stress inducerad av diabetes var IOP uppmätt i de fyra musgrupperna inom det normala intervallet;det var dock en signifikant ökning av IOP för σR1 KO-DB möss (16 ± 0,5 mmH g) jämfört med de andra testade grupperna (σR1 KO icke-DB, WT icke-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).När det gäller elektrofysiologisk testning var nSTR:erna för σR1 KO icke-DB-möss liknande WT-icke-DB-möss vid 15 veckor;de var emellertid signifikant lägre i σR1 KO-DB-möss (5 ± 1 µV) jämfört med de andra grupperna, inklusive, särskilt, σR1 KO-nonDB (12±2 µV).Som väntat var antalet RGC i σR1 KO icke-DB möss liknande det som WT icke-DB möss vid 15 veckor, men under kronisk stress av diabetes fanns det färre RGC i näthinnor hos σR1 KO-DB möss. Detta är den första rapporten visar otvetydigt att de neuroprotektiva effekterna av (+)-PTZ kräver σR1.σR1 KO möss visar normal näthinnestruktur och funktion i unga åldrar;men när de utsätts för den kroniska stressen av diabetes, finns det en acceleration av funktionella brister i näthinnan hos σR1 KO-möss så att ganglioncelldysfunktion observeras vid en mycket tidigare ålder än icke-diabetiska σR1 KO-möss.Data stöder hypotesen att σR1 spelar en nyckelroll för att modulera retinal stress och kan vara ett viktigt mål för retinal sjukdom.