Produkter

De flesta läkemedel mot cancer misslyckas med att utrota tumörer, vilket leder till utveckling av läkemedelsresistens och återkommande sjukdomar.Hedgehog-signaleringen spelar en avgörande roll under embryonal utveckling, men är också involverad i cancerutveckling, progression och metastaser.Hedgehog-receptorn Patched (Ptc) är en Hedgehog-signalmålgen som överuttrycks i många cancerceller.Här visar vi en koppling mellan Ptc och resistens mot kemoterapi, och ger ny insikt om Ptc-funktionen.Ptc elimineras från plasmamembranet vid interaktion med dess ligand Hedgehog, eller vid behandling av celler med Hedgehog-signalantagonisten cyklopamin.I båda fallen, efter inkubation av celler med doxorubicin, ett kemoterapeutiskt medel som används för klinisk behandling av återkommande cancer, observerade vi en hämning av utflödet av doxorubicin från Hedgehog-svarande fibroblaster och en ökning av doxorubicinackumulering i två olika cancerformer cellinjer som är kända för att uttrycka onormala nivåer av Hedgehog-signalkomponenter.Med hjälp av heterologt uttryckssystem visade vi strikt att uttrycket av human Ptc gav resistens mot tillväxthämning av flera läkemedel från vilka kemoterapeutiska medel som doxorubicin, metotrexat, temozolomid och 5-fluorouracil.Resistens mot doxorubicin korrelerade med Ptc-funktion, vilket visas med hjälp av mutationer från Gorlins syndrompatienter där den Ptc-medierade effekten på Hedgehog-signalering går förlorad.Våra resultat visar att Ptc är involverat i läkemedelsutflöde och multiläkemedelsresistens, och tyder på att Ptc bidrar till kemoterapiresistens hos cancerceller.