Produkter

eucine-rika repeterande kinas 2 (LRRK2) mutationer är den vanligaste kända orsaken till Parkinsons sjukdom (PD).De kliniska egenskaperna hos LRRK2 PD går inte att skilja från idiopatisk PD, med ackumulering av α-synuklein och/eller tau och/eller ubiquitin i intraneuronala aggregat.Detta tyder på att LRRK2 är en nyckel för att förstå sjukdomens etiologi.Även om funktionsförlust inte verkar vara mekanismen som orsakar PD hos LRRK2-patienter, är det inte klart hur detta protein förmedlar toxicitet.I denna studie rapporterar vi att LRRK2-överuttryck i celler och in vivo försämrar aktiviteten hos ubiquitin-proteasomvägen, och att detta står för ackumuleringen av olika substrat med LRRK2-överuttryck.Vi visar att detta inte förmedlas av stora LRRK2-aggregat eller sekvestrering av ubiquitin till aggregaten.Viktigt är att sådana abnormiteter inte ses med överuttryck av det relaterade proteinet LRRK1.Våra data tyder på att LRRK2 hämmar clearance av proteasomsubstrat uppströms proteasomkatalytisk aktivitet, vilket gynnar ackumulering av proteiner och aggregatbildning.Således tillhandahåller vi en molekylär länk mellan LRRK2, den vanligaste kända orsaken till PD, och dess tidigare beskrivna fenotyp av proteinackumulering.